Inhibitorii tirozin kinazei sunt medicamente utilizate în terapia cancerului. Acțiunea acestui grup de substanțe se bazează pe blocarea unui anumit tip de enzime - tirozin kinaze. Studiile din ultimii 30 de ani au arătat că aceste enzime prezintă o activitate crescută în cadrul leziunilor neoplazice. Inhibitorii tirozin kinazei sunt utilizați în terapia țintită împotriva celulelor canceroase.

Inhibitorii tirozin kinazei(TKI, inhibitori ai tirozin kinazei) aparțin grupului de medicamente țintite molecular și sunt utilizați în tratamentul cancerului. Când sunt utilizate ca parte a terapiei țintite, acţionează selectiv și dau semnificativ mai puține efecte secundare.

Ce este farmacoterapia cancerului?

Metoda de bază de tratament farmacologic al modificărilor neoplazice este chimioterapia. Ca urmare a deteriorării, celulele neoplazice se pot diviza într-un mod nelimitat. De asemenea, nu sunt supuși programului de moarte naturală a celulelor sau apoptozei. Mecanismul de acțiune al medicamentelor din acest grup se bazează pe blocarea diviziunii celulare și inițierea morții lor.

Principala problemă a chimioterapiei este că medicamentele citostatice sunt toxice atât pentru celulele bolnave, cât și pentru cele sănătoase. Ele blochează diviziunea celulară în întregul corp. Ele afectează în special acele țesuturi în care sunt produse cantități mari de celule noi, de exemplu măduva osoasă. Acest mecanism este responsabil pentru efectele secundare grave ale chimioterapiei.

În prezent, căutarea de noi medicamente împotriva cancerului se concentrează pe substanțe care vor fi dăunătoare pe cât posibil celulelor canceroase, fără a le distruge pe cele sănătoase. Datorită marilor progrese în domeniul biologiei moleculare, a devenit posibil să se creeze medicamente care funcționează diferit de citostaticele clasice. Această nouă abordare a fost numită terapie țintită.

Terapia direcționată se bazează pe blocarea căii semnalelor care stimulează diviziunea în celulele canceroase. Se concentrează asupra daunelor specifice ale transmiterii informațiilor, nu asupra diviziunii celulare în sine. Datorită acestei abordări, noile medicamente sunt mai selective față de celulele canceroase decât citostaticele clasice. Inhibitorii tirozin kinazei sunt astfel de preparate.

Cum apar modificările neoplazice?

Celulele canceroase sunt formate peefectul mutațiilor în ADN, adică materialul genetic care conține informații despre buna lor funcționare. Cu toate acestea, nu toate daunele sale duc la formarea cancerului. Schimbarea trebuie să se refere la informații despre ciclul de viață și despre împărțire. Celulele sănătoase se divid atunci când primesc semnalul că este nevoie. Dacă sunt deteriorate, suferă apoptoză sau moarte programată. Celulele canceroase nu au această reglementare și, prin urmare, se divid necontrolat.

Mutațiile ADN pot apărea spontan. Cu toate acestea, modificările neoplazice sunt cel mai adesea cauzate de un factor extern. Aceștia pot fi mutageni chimici, adică diferite tipuri de substanțe toxice care au un efect toxic asupra materialului genetic. De exemplu, astfel de toxine sunt conținute în fumul de țigară. Există și mutageni fizici. Acest grup include diferite tipuri de radiații, de exemplu UV.

Capacitatea de a induce modificări neoplazice este deținută și de virusurile oncogene. Acest lucru se datorează modului în care se înmulțesc în celulele umane. Virușii își introduc materialul genetic în ADN-ul nostru, provocând modificări în acesta. Studiile au arătat că uneori aceste modificări sunt aduse sintezei tirozin kinazelor. Modificările de acest tip perturbă controlul organismului asupra ciclurilor de diviziune celulară.

Care este funcția tirozin kinazelor?

Tirozin kinazele sunt enzime care acționează ca proteine ​​reglatoare. Ele sunt folosite pentru a transmite informații despre funcțiile de bază ale unei celule, cum ar fi creșterea, mișcarea sau diviziunea. Tirozin kinazele deteriorate de mutații trimit informații false, ducând la formarea de modificări neoplazice.

Aceste enzime pot fi împărțite în două grupe: receptor kinaze situate pe membranele celulare și kinaze citoplasmatice situate în interiorul celulei. Proteinele receptorilor din membrane primesc informații din exteriorul celulei sub formă de molecule chimice care se atașează de ele. Astfel de informații ar putea fi, de exemplu, un apel pentru a începe diviziunea celulară.

Tirozin kinazele intracelulare sunt responsabile pentru transmiterea unui semnal de la proteinele receptorului în celulă. Stimularea kinazelor declanșează o cascadă de proteine ​​care duce la transducția semnalului către nucleul celular. Dacă este vorba de informații despre inițierea diviziunii celulare, aceasta va fi începută după ce va fi transmisă prin kinaze citoplasmatice care au fost stimulate anterior de receptori kinaze. Acest sistem de reglementare asigură că toate celulele sănătoase din organism funcționează eficient.

Care sunt efectele deteriorării funcției tirozin kinazei?

Mutația poate duce latulburări ale acestui mod de transmitere a informaţiei în celulă. Tirozin kinazele mutante transmit în mod continuu informații despre inițierea diviziunii celulare. Ele nu sunt reglementate de molecule de semnalizare. Acest lucru duce la înmulțirea necontrolată a celulelor și, prin urmare, la formarea unor modificări neoplazice.

S-a demonstrat că multe neoplasme maligne, inclusiv leucemia, prezintă o activitate crescută a tirozin kinazelor. Proteinele mutante din aceste leziuni neoplazice absorb și transmit semnale prea intens. Acest lucru duce la întreruperea proceselor celulare, cum ar fi multiplicarea și moartea programată.

O dereglare poate apărea și prin activarea enzimei auto-secretoare. Din cauza unei greșeli, tirozin kinaza stimulează sinteza propriei proteine ​​activatoare. Această proteină activează o kinază care re-stimulează sinteza activatorului. Acest lucru creează o buclă de reacție de auto-întărire. Acest tip de eroare în funcționarea tirozin kinazelor a fost observată în cancerul de sân, cancerul ovarian, cancerul vezicii urinare și cancerul creierului, printre altele.

Cum funcționează inhibitorii tirozin kinazei?

Mecanismul de acțiune al inhibitorilor de tirozin kinaza se bazează pe atașarea acestor medicamente de centrul activ al enzimei. În acest fel, medicamentul blochează activarea tirozin kinazei. Consecința este că transmiterea informațiilor către nucleu despre începerea unei noi partiții este oprită.

Inhibitorii tirozin kinazei sunt medicamente eficiente. Ele manifestă selectivitate față de celulele neoplazice, prin urmare provoacă mai puține efecte secundare decât medicamentele citostatice clasice. Avantajul acestor medicamente este, de asemenea, că majoritatea sunt pe cale orală. Acest lucru crește confortul internării și elimină complicațiile legate de administrarea intravenoasă. Siguranța lor de utilizare, precum și efectul lor sinergic înseamnă că pot fi utilizate împreună cu citostaticele clasice.

Inhibitorii tirozin kinazei sunt acum utilizați cu succes în terapia cancerului. Cercetările privind noi medicamente din acest grup sunt încă în desfășurare. Mulți inhibitori de tirozin kinază sunt în curs de dezvoltare clinică.

Inhibitorii tirozin kinazei sunt împărțiți în medicamente non-receptoare și medicamente cu receptor.

Inhibitori non-receptori de tirozin kinaza

Medicamentele din acest grup sunt deosebit de active împotriva celulelor canceroase ale leucemiei mieloide cronice și ale leucemiei limfocitare acute. Acest grup terapeutic include:

  • imatinib - primul medicament înregistrat care blochează activitatea tirozin kinazelor. Este utilizat în tratamentul leucemiei și cancerelor inoperabile ale tractului gastrointestinal. Tratamentul cu imatinib vă permite să obținețiun procent ridicat de remisie cu efecte toxice relativ scăzute. Cea mai mare problemă cu terapia cu acest medicament este rezistența. Se poate dezvolta în timpul tratamentului, dar leziunile neoplazice pot fi, de asemenea, rezistente primare la imatinib la unii pacienți. Acest lucru se aplică pentru 20-30% dintre pacienții care urmează tratament pentru prima dată
  • dasatinib - este utilizat în tratamentul leucemiei mieloide cronice în cazul rezistenței la imatinib
  • nilotinib - folosit și în rezistența la imatinib

Inhibitori ai receptorilor tirozin kinazei

Acest grup de medicamente include inhibitori ai receptorilor kinazelor situate pe suprafața membranelor celulare. În funcție de tipul de receptor asupra căruia acționează inhibitorul, acesta poate fi împărțit în trei tipuri:

Inhibitorii receptorilor factorului de creștere epidermicăsunt utilizați în tratamentul neoplasmelor maligne, de exemplu cancerul colorectal, cervical, pulmonar sau de prostată.

  • gefitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Inhibitorii receptorului factorului de creștere endotelial vascularblochează formarea de noi vase de sânge în leziunile neoplazice. Aproape toate tumorile neoplazice secretă factor de creștere a endoteliului vascular ca răspuns la deficiența de oxigen. Stimulează formarea vaselor de sânge în zona neoplazică. Acest lucru permite oxigenarea tumorii și extinderea ei în continuare. Prin utilizarea inhibitorilor tirozin kinazelor adecvate, acest proces poate fi blocat. Acest grup de medicamente include:

  • semaginib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenib

Inhibitorii receptorului factorului de creștere a trombocitelorsunt utilizați în tratamentul leucemiei mieloide, glioblastomului și al multor alte tipuri de cancer. De asemenea, sunt utilizați ca imunosupresoare în artrita reumatoidă. Acest grup include: tandutinibleflunomid

Efecte secundare ale inhibitorilor de tirozin kinaza

Efectele adverse ale acestor medicamente sunt observate la peste 70% dintre pacienți. Din fericire, au de obicei un nivel moderat până la ușor de severitate. Pneumonia interstițială este o complicație gravă a terapiei, dar apare foarte rar. Cele mai frecvente efecte secundare:

  • diaree
  • modificări de piele
  • slăbiciune
  • disfuncție hepatică
Despre autorSara Janowska, MA în farmacieDoctorand la studii de doctorat interdisciplinare în domeniul științelor farmaceutice și biomedicale la Universitatea de Medicină dinLublin și Institutul de Biotehnologie din Białystok, absolvent de studii farmaceutice la Universitatea de Medicină din Lublin, cu specializare în Medicina plantelor. Ea a obținut o diplomă de master susținând o teză în domeniul botanicii farmaceutice privind proprietățile antioxidante ale extractelor obținute din douăzeci de specii de mușchi. În prezent, în activitatea sa de cercetare, se ocupă de sinteza de noi substanțe anticancerigene și de studiul proprietăților acestora pe liniile de celule canceroase. Timp de doi ani a lucrat ca maestru în farmacie într-o farmacie deschisă.

Citiți mai multe articole ale acestui autor

Categorie:

Oncologie