Factorii de necroză tumorală sunt citokine proinflamatorii. Aceasta înseamnă că sunt proteine ​​implicate în provocarea inflamației. Au fost recunoscute două tipuri de aceste citokine: TNF-alfa și TNF-beta. Numele acestor proteine ​​sunt o abreviere a factorului de necroză tumorală, ceea ce înseamnă factor de necroză tumorală. Cum funcționează factorii de necroză tumorală? Cum sunt utilizați inhibitorii de TNF-alfa pentru a trata boala?

Factorii de necroză tumoralăsunt responsabili pentru activarea procesului de moarte planificată a celulelor suicidare sau apoptoză. Este un mecanism care protejează organismul împotriva înmulțirii excesive a celulelor mutante genetic. Când procesul de apoptoză eșuează, are loc carcinogeneza. Abilitățile pro-apoptoticeTNF-alfaau găsit aplicație clinică în terapia anticancer.

Utilizarea acestui medicament este, din păcate, asociată cu reacții adverse grave. TNF-alfa este doar rar administrat local în zona tumorii.

Inhibitorii de TNF , care sunt utilizați în mod obișnuit în tratamentul bolilor autoimune datorită efectelor lor imunosupresoare și imunomodulatoare, au un potențial terapeutic mult mai larg.

Ce este apoptoza?

Apoptoza joacă un rol important în menținerea echilibrului proceselor de creare și moarte a celulelor din corpul uman. Fenomenul patologic rezultat din inhibarea morții celulare planificate este formarea de neoplasme. Unul dintre mecanismele care induc apoptoza este activarea receptorilor situati in membrana celulara. Aceste structuri membranare sunt numite domenii de moarte. Activarea lor are loc, printre altele, după atașarea unei molecule de semnalizare adecvate, de exemplu TNF-alfa.

Când apoptoza este inițiată din cauza stimulării receptorilor de către substanța activatoare, urmează foarte repede faza executivă. Enzimele relevante descompun blocurile de construcție ale proteinelor din celulă. ADN-ul din nucleu este condensat și apoi tăiat în bucăți. În cele din urmă, întreaga celulă sa fragmentat în corpuri apopototice care sunt înghițite de celulele hrănitoare imune. TNF-alfa secretat are capacitatea de a atrage neutrofile și de a stimula fagocitoza. Acest lucru este important în îndepărtarea celulelor rămase din celulăapoptotic.

Datorită procesului de apoptoză, enzimele celulare nu pătrund și țesuturile sănătoase nu sunt deteriorate în timpul distrugerii celulei mutante.

Cum funcționează factorii de necroză tumorală?

Factorii de necroză tumorală sunt produși de celulele sistemului imunitar, în principal monocite și macrofage. Eliberarea de TNF este stimulată de stimuli precum:

  • de endotoxine
  • celule canceroase
  • toxine bacteriene
  • paraziți
  • viruși
  • unele medicamente

Rolul principal al TNF este de a regla activitatea celulelor imune. TNF, care este o substanță endogenă, adică o substanță proinflamatoare produsă de organism. Are capacitatea de a induce febră, inflamație și de a inhiba procesul de formare a cancerului. De asemenea, este implicat în blocarea replicării virale și în generarea unui răspuns imun sub formă de sepsis.

Studiile arată că dereglarea producției de TNF este implicată în dezvoltarea multor boli. Acestea includ boala Alzheimer, cancerul, depresia majoră, psoriazisul și boala inflamatorie intestinală (IBD).

Cum afectează TNF-alfa modificările neoplazice?

Factorii de necroză tumorală au o natură duală care este opusă carcinogenezei. Aceasta înseamnă că, în funcție de doză, pot avea proprietăți anticancerigene sau pot stimula formarea metastazelor.

Nivelurile scăzute de TNF stimulează creșterea masei tumorale. Sub influența sa, apoptoza celulelor mutante este inhibată, în timp ce celulele sănătoase din jurul leziunii neoplazice sunt afectate. În același timp, celulele bolnave aderă într-o măsură mai mare la endoteliul vascular. Acest lucru duce la rătăcirea lor prin vase, ceea ce duce la răspândirea modificărilor neoplazice în tot corpul. Nivelurile de TNF-alfa cresc pe măsură ce se dezvoltă unele tipuri de cancer. Nivelul ridicat al acestei substanțe în sânge arată în mod negativ intensificarea proceselor bolii. Prin urmare, măsurarea TNF-alfa este utilizată în diagnosticare.

Concentrațiile mari de TNF-alfa induc necroza hemoragică a tumorilor solide. Această substanță provoacă deteriorarea endoteliului vaselor de sânge ale tumorii. De asemenea, inhibă creșterea, înmulțirea și funcționarea celulelor, atât bolnave, cât și sănătoase. Acest fapt rezultă, printre altele, din toxicitatea ridicată a TNF-alfa utilizat ca medicament împotriva cancerului.

De unde vine mecanismul dublu de acțiune al TNF-alfa?

Aceste două efecte opuse ale factorului de necroză tumorală se datorează răspunsului dependent de doză că substanța stimulează receptorii de moarte. După activarea lor, există două căi posibile pentru dezvoltarea situației în celulă. Una dintre ele este activareaprocese de apărare a celulei împotriva morții. Acest lucru duce la sinteza unei game largi de proteine ​​implicate în supraviețuirea și multiplicarea celulelor.

A doua reacție posibilă este de a începe calea apoptotică. Datorită acesteia, înmulțirea și diferențierea celulelor canceroase este oprită. Cu toate acestea, moartea celulară indusă de TNF joacă un rol minor în comparație cu rolul său copleșitor în inflamație. Factorul de necroză tumorală activează celulele sistemului imunitar. Crește absorbția neutrofilelor și stimulează înmulțirea și specializarea limfocitelor T și B. În acest fel, ajută la eliminarea activă a modificărilor neoplazice.

Care sunt simptomele creșterii nivelului de TNF în organism?

Creșterea locală a concentrației de TNF provoacă principalele simptome de inflamație:

  • temperatură ridicată
  • umflare
  • roșeață
  • durere
  • pierderea funcției organului

Nivelurile sistemice ridicate de TNF induc simptome similare cu șocul hipotensiv. Este o afecțiune în care există o insuficiență multi-organică și pierderea conștienței ca urmare a răspunsului acut al organismului la această substanță. Prin urmare, TNF-alfa ca medicament împotriva cancerului este administrat doar local în interiorul tumorii.

Expunerea prelungită la niveluri scăzute de TNF are loc în timpul dezvoltării bolii neoplazice. O astfel de prezență pe termen lung a factorului de necroză tumorală crescută provoacă sindromul de emaciare.

Nivelurile crescute de TNF-alfa din organism sunt asociate cu o susceptibilitate crescută la alergii. Această substanță poate fi, de asemenea, implicată în dezvoltarea astmului. În prezent, oamenii de știință asociază geneza multor boli autoimune cu niveluri anormale ale factorului de creștere din organism.

TNF-alfa ca medicament

Istoria TNF-alfa în medicină a început la sfârșitul secolului al XIX-lea. Chirurgul din New York William Coley a observat o scădere a tumorii maligne după administrarea locală de bacterii streptocociStreptococcus pyogenes . În următoarea etapă a lucrării, cercetătorul a început să folosească microorganisme ucise de temperatura ridicată. Studiile au arătat că contracția tumorii nu a fost legată de bacteriile vii în sine, ci de substanțele conținute în pereții lor celulari. Necroza fibrosarcomului hemoragic dezvoltat la animalele de laborator cărora li s-au administrat polizaharide, care fac parte din pereții celulelor bacteriene.

În 1975, a fost izolată o citokină care se formează în răspunsul imun la polizaharida bacteriană descoperită de William Coley. S-a dovedit că aceasta este proteina imunitară, și nu substanțele bacteriene, care o provoacănecroza hemoragică a tumorilor. Substanța a fost numită „ factor de necroză tumorală alfa ”, care este TNF-alfa pe scurt.

Factorul alfa de necroză tumorală a fost utilizat ca medicament împotriva cancerului. Datorită efectului său toxic puternic asupra organismului, nu poate fi administrat sistemic. Este utilizat numai local în tratamentul tumorilor. Încă se efectuează cercetări pentru modificarea acestei substanțe pentru a obține un medicament cu toxicitate redusă și eficacitate crescută.

inhibitori de TNF-alfa ca medicamente

Inhibitorii de TNF sunt medicamente care suprimă răspunsul fiziologic la factorul de necroză tumorală (TNF) ca parte a răspunsului inflamator.

Factorul de necroză tumorală este implicat în dezvoltarea tulburărilor autoimune și imune. Acest grup de tulburări include boli precum:

  • artrită reumatoidă
  • Spondilita anchilozantă
  • boală inflamatorie intestinală
  • psoriazis
  • piodermie
  • astm refractar

Prin urmare, se desfășoară în continuare cercetări cu privire la noi inhibitori de TNF care ar putea fi utilizați în tratamentul acestor boli.

Datorită rolului TNF-alfa în îndepărtarea celulelor canceroase, inhibitorii acestei proteine ​​stimulează formarea modificărilor neoplazice precum limfoamele. Alte efecte secundare ale acestor medicamente includ:

  • infecții (în special reactivarea tuberculozei latente)
  • insuficiență cardiacă
  • excitație de autoanticorpi
  • reacții la locul injectării

Inhibarea activității TNF poate fi realizată cu anticorpi monoclonali. Acest grup de medicamente include:

  • infliximab
  • adalimumab
  • certolizumab
  • golimumab

Blocarea activității TNF poate fi, de asemenea, indusă prin utilizarea unei proteine ​​de receptor recombinant care blochează receptorul factorului de necroză tumorală. Medicamentul care funcționează în acest fel este etanercept.

inhibitori de TNF în tratamentul artritei reumatoide

S-a demonstrat că factorul de necroză tumorală joacă un rol cheie în dezvoltarea artritei reumatoide. S-a demonstrat că nivelurile de TNF cresc atât în ​​lichidul sinovial, cât și în sinoviul pacienților cu poliartrită reumatoidă. Aceasta duce la formarea unei inflamații locale.

Utilizarea clinică a inhibitorilor de TNF în artrita reumatoidă a fost dovedită de Marc Feldmann și Ravinder N. Mainia. Medicamentele anti-TNF ajută la eliminarea activității anormale a celulelor B care sunt responsabile de dezvoltarea bolii.

Terapia care combină inhibitorii TNF cu metotrexat s-a dovedit, de asemenea, a fi mai eficientă în restabilirea calității vieții la bolnavii de artrită reumatoidă, comparativ cu terapia cu un singur medicament.

inhibitori de TNF în tratamentul cancerului

Datorită participării descrise anterior a TNF la formarea metastazelor, inhibitorii acestei substanțe și-au găsit aplicații ca potențiale medicamente împotriva cancerului.

Terapia anti-TNF a demonstrat doar o eficacitate moderată în tratamentul cancerului.

Infliximab, un inhibitor al TNF-alfa, determină stabilizarea prelungită a bolii la unii pacienți.

Un alt medicament din acest grup, etanercept, a fost studiat în tratamentul pacienților cu cancer de sân și ovarian. De asemenea, a demonstrat stabilizarea stării bolii la pacienți.

Pe de altă parte, studiile privind utilizarea acestor medicamente în tratamentul pacienților cu cancer pancreatic avansat nu au demonstrat o eficacitate satisfăcătoare în comparație cu placebo.

Inhibitori de TNF care apar în mod natural

Cele mai recente cercetări arată că și substanțele active conținute în plante pot avea capacitatea de a inhiba TNF-alfa. Aceste proprietăți au curcumina găsită în turmeric și catechine din ceaiul verde.

Există, de asemenea, studii care sugerează că proprietățile antiinflamatorii ale canabisului și echinaceei sunt legate de inhibarea factorului de necroză tumorală.

Despre autorSara Janowska, MA în farmacieDoctorand la studii de doctorat interdisciplinare în domeniul științelor farmaceutice și biomedicale la Universitatea de Medicină din Lublin și Institutul de Biotehnologie din Białystok, absolvent de studii farmaceutice la Universitatea de Medicină din Lublin, cu specializarea în Medicină a plantelor. Ea a obținut o diplomă de master susținând o teză în domeniul botanicii farmaceutice privind proprietățile antioxidante ale extractelor obținute din douăzeci de specii de mușchi. În prezent, în activitatea sa de cercetare, se ocupă de sinteza de noi substanțe anticancerigene și de studiul proprietăților acestora pe liniile de celule canceroase. Timp de doi ani a lucrat ca maestru în farmacie într-o farmacie deschisă.

Citiți mai multe articole ale acestui autor

Categorie:

Oncologie